Alaban a Sarepta Therapeutics' Exondys 51 (eteplirsen) para tratar la DMD

Exondys 51

Los padres de niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), así como grupos de defensa de los pacientes están alabando a la reciente aprobación de la Sarepta Therapeutics' Exondys 51 (eteplirsen) para tratar la enfermedad.

Pero la decisión de la U.S. Food y Drug Administration (FDA) de aprobar un tratamiento sin claros datos que apoyan sus beneficios clínicos claramente ha sin resolver algunos investigadores y reguladores, que creen que la FDA ha soslayado sus propios estándares científicos.

 

Para dar contexto a la controversia y aclarar el estado de un juicio de confirmación requeridos por la FDA para la aprobación continua de Exondys 51, Distrofia Muscular de noticias habló con Ian Estepan, director ejecutivo de Sarepta de asuntos corporativos.

"Estamos muy comprometidos a mirar tecnologías que pueden crear más distrofina, o enfoques de combinación", dijo Estepan. "[Estamos] en múltiples maneras de abordar esta enfermedad."

Exondys 51 y beneficio clínico

A diferencia de la mayoría de las aprobaciones de la FDA, la Agencia basa su septiembre de 2016 aprobación acelerada del Exondys 51 en datos que muestran que la droga aumentó niveles de la proteína de distrofina muscular — que carece de DMD, a cerca de 0.4 por ciento de lo que se encuentra en un persona sana.

Es un pequeño cambio, pero las investigaciones indican que puede traducir en beneficios clínicos. Pacientes con mutaciones en el exón 44 son conocidos por tener sólo diminutas cantidades de espontánea exón que salta en su músculo y se saben que pierden su capacidad de caminar cerca de dos años más tarde que aquellos con una mutación del exón 51.

Para comprobar que este aumento de dystrophin pequeño hace la diferencia en la progresión de la enfermedad o la gravedad, la FDA requiere que Sarepta lleve a cabo un estudio confirmatorio, una práctica común para las terapias aprobadas a través de la vía reguladora acelerada.

El ensayo de fase 3 PROMOVI (NCT02255552) parecía un candidato probable y está marcado como un estudio confirmatorio en el registro de ensayos clínicos. Pero Estepan dice que este no es el caso. "La FDA no ha pedido que sea un compromiso posterior a la comercialización”.

Una de las razones parece ser que la FDA "no quería un estudio open-label [un-grupo de tratamiento sólo] para el estudio de confirmación", dijo Estepan. En cambio, la Agencia sugirió mayor dosis prueba, incluyendo la posibilidad de infusiones diarias, pero que es "muy pesado" en los niños, dijo.

Por ahora, los dos todavía están en conversaciones. "Estamos tratando de hacer todo en paralelo con la FDA, escuchando sus recomendaciones" de un futuro ensayo confirmatorio se verá como Estepan, dijo.

Sarepta, con sede en Cambridge, Massachusetts está haciendo uso de la nueva dirección de proyecto de la Agencia para el exón en DMD.

Esta dirección tomada ya ha tenido un impacto en el programa de desarrollo de Exondys 51, con estudios de seguridad en pacientes con temprana (NCT02420379) y avanzado (NCT02286947) las etapas de la enfermedad. Estos grupos fueron excluidos de los ensayos anteriores debido a la dificultad en la medición de impacto clínico en ellos.

La prueba de caminata de seis minutos, por ejemplo, es una manera estándar de evaluar la poca capacidad de — y, por lo tanto, efectividad de tratamiento — en ensayos de DMD. Pero es una medida mala con los niños más pequeños, cuyo paso está cambiando, y con pacientes que han perdido la habilidad de caminar, dijo Estepan. Así que estos dos ensayos son una oportunidad para que los investigadores a evaluar las medidas de resultado alternativas.

En pacientes jóvenes, esto podría significar medir la función muscular usando resonancia magnética (MRI), un resultado incluido en el ensayo inicial DMD, dijo Estepan.

Los datos anteriores también indicaron que Exondys 51 parece lento deterioro respiratorio. Como tal, conservando la capacidad de respiración en los pacientes ambulatorios y no podría ser un objetivo del tratamiento.

La enfermedad también afecta al músculo cardíaco, pero hasta ahora nada sugiere que el Exondys 51 — o cualquier otra investigación salte al exón, para el caso, penetran el músculo del corazón.
Pero, señala Estepan, retrasar la pérdida de una función, como caminar, es "bien conocido y documentado" para retrasar la pérdida de otros, alargando la supervivencia.

"Incluso si estás trabajando no directamente en el corazón, el hecho de que potencialmente están manteniendo a pacientes caminar ya, potencialmente ayudar con la función respiratoria, todo esto se reproduce en algunos efectos secundarios sobre la función cardiaca,". Los esteroides ayudan con la deambulación, dijo como ejemplo, ayuda a pacientes de tres a siete años.

Impacto de saltar del exón en el músculo del corazón también puede estar a punto de cambiar.

La tecnología de nueva generación de Sarepta, llamada la plataforma PPMO, puede permitir la droga penetrar mejor el tejido. Los datos preclínicos indican que saltar del exón se produce en el corazón con este enfoque, que Sarepta está trabajando para avanzar "de manera agresiva," dijo Estepan. Espera que la FDA aprueba para uso en ensayos clínicos de fin de año.

Más allá del exón 51: nuevas pruebas y retos

51 Exondys trata a pacientes DMD con mutaciones en el exón 51 del gen de distrofina. Aunque estos niños constituyen el grupo más grande de pacientes, todavía constituyen sólo alrededor del 13 por ciento de la población entera de Duchenne.

Hasta Sarepta está llevando a cabo tratamientos similares para aquellos con otras mutaciones. Entre los más avanzados son golodirsen (SRP-4053), qué exón objetivos 53, y SRP-4045, que salta exón 45.

Ambas terapias están siendo examinadas en una fase 3, estudio placebo-controlado llamado esencia (NCT02500381), con estudios anteriores en paralelo. (Inscripción y otra información de la esencia, que está en marcha a través de los Estados Unidos, Canadá y Europa, está disponible a través del número de identificación del juicio).

Sarepta había publicado recientemente datos del estudio de fase 1/2 (NCT02310906) de golodirsen, demostrando que la droga aumentó los niveles de distrofina más de 10 veces, llegando a alrededor del 1% de lo normal.

La especulación de noticias activadas que podría tratar de Sarepta había acelerada aprobación para golodirsen, como lo hizo con Exondys 51. Estepan dijo que esos planes no existen hasta que los datos de ensayos estén disponibles y compartidos con la FDA.

Doug Ingram, Director Ejecutivo de Sarepta, fue optimista y dispuesto a mirar hacia adelante. "Ciertamente vamos a discutir esa cuestión con la FDA y solicitar... sus puntos de vista en un camino acelerado para llegar golodirsen a los médicos y los pacientes", dijo en una entrevista por separado la semana pasada.

Pero como Sarepta trabaja para ampliar su alcance saltar del exón, se enfrenta cada vez más un problema común a toda investigación de enfermedades raras — reunir suficientes pacientes para un ensayo.

PROMOVI, como se mencionó, planeaba usar a pacientes no susceptibles de saltar del exón 51 como grupo de control. Para hacer la comparación válida, incluidas personas con un curso de la enfermedad similar a aquellos con mutaciones del exón 51, que pasó a ser mutaciones en los exones 45 y 53.

Pero con el lanzamiento de la prueba de la esencia — explorar saltar del exón de estas dos mutaciones — pacientes legítimo movieron sobre el estudio más reciente.

Esto los hace incierto futuro del estudio PROMOVI y obliga a Sarepta — y posiblemente la FDA para considerar otros enfoques de apoyo a la efectividad de Exondys 51.

"Con el tiempo, va a ser muy difícil inscribir ensayos, por lo que tiene que ser formas innovadoras de recolección de información en una muy pequeña población de pacientes," dijo Estepan. "Y cuando es específica de la mutación, ya no estamos hablando sólo de una enfermedad rara, estamos hablando de una enfermedad muy rara".

Para Sarepta no es seguro si la FDA pueda considerar un juicio que incluye controles históricos para ser confirmatoria. Pero el estudio de fase 3 esencia también podría proporcionar valiosos datos apoyando la aprobación continua de Exondys 51. Un estudio controlado históricamente utiliza los datos sobre pacientes que participaron en anteriores estudios que documentan la progresión natural de DMD.

En su dirección del exón que salta en Duchenne ensayos confirmatorios, la FDA menciona específicamente la posibilidad de utilizar datos de un ensayo que explora el mismo enfoque en pacientes con otras mutaciones.

De cara al futuro

Lo que un ensayo confirmatorio para Exondys 51 podría eventualmente ser es ser decidido, como es el papel que PROMOVI podría jugar en ella.

Por ahora, la meta de Sarepta es avanzando con tratamientos potencialmente viables, exón que salta o no.

La compañía está trabajando en un enfoque de plataforma para saltar del exón que potencialmente podría implicar a pacientes con raras mutaciones DMD y las nuevas tecnologías, como PPMO, que podría mejorar la potencia de las terapias. También está participando en alianzas con el Hospital Nacional infantil de Columbus, Ohio y la compañía farmacéutica francesa Généthon llevar terapias genéticas DMD a ensayos clínicos.

"Estamos comprometidos a mirar cada enfoque viable", explicó Estepan. 'La gente dice, 'oh, somos líder en esto o ese espacio.' Creo ser un líder, están comprometido, significa que vas a mirar todas las opciones viables para el tratamiento de esta enfermedad".

"Somos agnósticos en nuestro enfoque", agregó con un guiño a las asociaciones de la empresa. "Estamos 100% comprometidos a participar en algo que creemos que es un enfoque viable."

Los Pacientes contribuyeron definitivamente a la aprobación temprana de Exondys 51 y a las críticas que la FDA permita defensores de los pacientes para influir en el resultado de un proceso de aprobación de fármacos. Pero mientras que algunos son radicales, Sarepta lo ve como "perfectamente adecuada y completamente coherente con un enfoque basado en la ciencia a considerar y aprobar los nuevos tratamientos."

Según Ingram, es fundamental considerar la severidad de una enfermedad, así como el impacto de la terapia en la vida cotidiana y la progresión de la enfermedad. Defensores de los pacientes y los cuidadores probableme4nte poseen algunos de los mejores conocimientos sobre estos impactos, dijo, agregando que acciones de la agencia en el caso de Exondys 51 que señal de una "creciente voluntad de la FDA para considerar el impacto de la enfermedad que considera nuevas terapias".

"Creo que sólo es positivo", concluyó Ingram. Agregó que una vez que se implementó un ensayo confirmatorio para Exondys 51, la comunidad de Duchenne puede estar a seguros de que sus intereses serán considerados.

Fuente: Muscular Dystrophy News Today.

 

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